肚子已经饱起来，饥饿的感觉还在。这是饿久了的缘故。 ——马金莲《拐角》 万般滋味中，「饿肚子」真真是不好受的。每天「砖」还没怎么搬，肚子突然就唱起了这么一出「空城计」。距离下一顿饭还遥遥无期，脑子里却早已装满了各种美食。平日里对美食的种种克制，在饥饿感面前都变得不堪一击。好不容易熬到饭点，还是先让自己的胃好好过把瘾吧。 不过，吃得饱饱的固然幸福，但适当少吃一点，饿上一饿，也有着意想不到的健康收益。 「饿一饿」，每天吃七分饱，寿命延长 缺失WWP1，CR「延寿路」照样走得通 近期，来自东京理科大学等机构的研究团队发表于Frontiers in Nutrition的一项研究发现[1]， 适当「饿一饿」，长期保持七分饱，有利于延长寿命。并且，脂肪组织在饥饿状态下还会发生代谢适应，但这种变化却没有影响热量限制（ CR ）带来的延寿效应 。 事实上， 热量限制（ CR ）早已成为公认的跨物种抗衰老手段，能延缓线虫等多种生物的衰老进程，改善年龄相关的病理改变 。 此前，相关研究发现，WWP1是CR延寿过程中的必需分子。提高WWP1的表达水平，线虫寿命随之延长；但缺失WWP1，CR带来的延寿效果也会完全消失。 WWP1属于E3泛素连接酶。简单来说，它就像一个给蛋白质贴「调控标签」的分子，借此改变蛋白质的稳定性和功能。其「身影」遍布脂肪、肝脏等多种组织，既参与脂肪代谢，也与神经疾病、衰老等生理病理过程密切相关。 要这么说，WWP1似乎充当了一个「延寿开关」。那么，在哺乳动物身上，它还能发挥同样的作用吗？ 其中，WT小鼠和Wwp1基因敲除小鼠各占两组，分别自由进食（AL）和接受热量限制（CR）。CR组每天只能吃到AL组总热量的70%，也就是减少30%的热量摄入。研究者随后一路追踪这些小鼠的生存情况，直至它们自然死亡。 而在Wwp1基因敲除小鼠中，同样出现了类似的变化。 这也意味着， 无论小鼠是否缺失 Wwp1 基因，适当「饿一饿」，只吃七分饱（减少 30% 的热量摄入），中位生存时间都出现了延长 。 不过，仅仅比较中位生存时间，还不足以判断WWP1是否会影响CR的延寿效果。为此，研究者又建立了加法Cox模型，将基因型和饮食方式同时纳入了分析。 结果， 在调整基因型因素后，相比于 AL 组， CR 组的死亡风险显著降低了约 50% 。然而， 在控制饮食因素后，单纯敲除 Wwp1 基因却没有带来明确的生存优势 。 这也进一步说明， 即使没有 WWP1 ， CR 这条「延寿路」依然走得通 。 话虽如此，WWP1缺失也并非完全没有影响。它虽没能改变CR带来的延寿效果，却影响了小鼠的能量代谢。 具体而言， 敲除 Wwp1 基因后，小鼠在 CR 期间的能量消耗呈下降趋势，这种变化在 9 月龄时尤其明显 。不过， 到了 24 月龄， CR组 和AL组 这两组小鼠的能量消耗差异就逐渐消失了 。 而且， 在 24 月龄的 CR 小鼠中， Wwp1 基因敲除组的白色脂肪组织（ WAT ）重量也高于 WT 组 。 可见， WWP1 虽然不是 CR 延寿所必需的因素，却可能影响身体在长期 CR过程中 的代谢适应 。 从机制上来说，CR促使WAT启动了一套特定的脂肪酸合成程序，而WWP1在其中充当着一种「限速器」。 CR上调了WAT中Srebp-1c及其下游靶基因（如Acc和Fasn）的表达，促进脂肪酸从头合成。正常情况下，WWP1会对这条通路起到一定的抑制作用，限制脂肪酸合成和脂质储存。可敲除Wwp1基因后，这道「刹车」就松了，CR诱导的Srebp-1c、Acc和Fasn表达进一步升高，脂肪酸合成活动更加活跃。因此，缺少WWP1的小鼠在CR期间仍保留了更多的WAT组织。 饿得久，加速脂肪消耗 其实，「饿一饿」带来的变化，还体现在能量获取方式上。平时吃饭，营养来源比较充足，可一旦肚子空了，暂时没有新的能量补给，就得调动自身的能源储备，维持正常运转。而且，挨饿的时间不同，先拿出来「顶班」的能源也不一样。 此前，来自清华大学、厦门大学等机构的研究团队发表于Cell Research的一项研究表明[2]， 短暂「挨饿」（ 2 小时内），细胞会优先利用谷氨酰胺等非脂肪能源物质来应急。随着饥饿时间拉长至 16 小时，小鼠脂肪酸氧化逐渐增强，甚至还可能动用易变性蛋白质来补充能量 。 研究团队利用同位素标记的谷氨酰胺和棕榈酸，追踪了不同能源物质在体内的去向。 他们先让小鼠胚胎成纤维细胞处于低葡萄糖环境，结果发现， 短短 2 小时内，谷氨酰胺进入三羧酸循环的速度明显加快了 。相比之下， 脂肪酸氧化却慢了一拍，大约要等到 12 小时才逐渐增强 。 在小鼠身上，他们也观察到了类似的变化。 禁食 8 小时后，小鼠骨骼肌和肝脏中的谷氨酰胺分解明显增强；等到饥饿时间延长至 16 小时，脂肪酸氧化